Синдром Ретта - это уникальное нейроразвивающееся расстройство, которое начинает проявлять свои аффекты в младенчестве или в раннем детстве. Это наблюдается почти исключительно у лиц женского пола, хотя синдром изредка встречается у лиц мужского пола. Синдром Ретта встречается во всех расовых и этнических группах по всему миру.

Синдром дублирования MECP2 Синдром дублирования MECP2 - это состояние, которое чаще встречается у лиц мужского пола, чем женского, и характеризуется умеренной или тяжелой умственной отсталостью. Большинство людей с этим состоянием также имеют низкий мышечный тонус в младенчестве, трудности при кормлении, не развитую или отсутствующую речь, судороги, которые могут не исчезать при лечении, иногда повышение мышечного тонуса (спастичность). У таких детей задерживается развитие моторных навыков, таких как сидение и ходьба. Некоторые испытывают потерю ранее приобретенных навыков (регрессия развития). Примерно одна треть лиц с этим состоянием не может ходить без посторонней помощи. Многие пациенты с синдромом дублирования MECP2 имеют рецидивирующие инфекции дыхательных путей, которые являются у них основной причиной смерти, причем почти половина из них приходится на возраст 25 лет.

Возраст начала синдром Ретта и тяжесть различных симптомов могут различаться. Ребенок с синдром Ретта обычно рождается здоровым и нормально развивается до 6-18 месяцев жизни, затем происходит замедление или стагнация навыков. Потом возникает период регрессии, когда дети теряют коммуникативные навыки, целенаправленное использование рук, и у них регистрируется замедление нормальной скорости роста головы. Вскоре появляются стереотипные движения рук и нарушения походки. Другие проблемы могут включать дезорганизованные формы дыхания, которые возникают, когда ребенок бодрствует, и судороги. Может быть период изоляции или ухода в себя, где они раздражительны и безутешно плачут. Со временем двигательные проблемы могут усилиться, в то время как взаимодействие и общение (особенно глаза в глаза) могут улучшиться, а судороги и нерегулярное дыхание - уменьшаться. Большинство людей с синдром Ретта требуют максимальной помощи в каждом аспекте повседневной жизни. Основы ухода - это то, что мы делаем каждый день: кормим, купаем, одеваем, водим в туалет и, возможно, даем лекарства. Вероятно, нам придется поднимать и носить детей или помогать им ходить, часто перемещать их для удобства или менять нагрудники для слюней. Нам нужно научиться находить специалистов, назначать встречи и лечение, искать специализированные школы или программы и обеспечивать специальное оборудование. Нам нужно очень внимательно изучить, как мы делаем все это и как это влияет на нас и на остальную часть нашей семьи. Важно делать все, что мы можем, но в то же время признать, что мы не можем все это сделать.

Синдром Ретта является результатом цепочки событий, начинающихся с генетической мутации MECP2. Мутации происходят у всех и всегда, и большинство из них не вызывает никаких проблем. Мутация MECP2 приводит к дефициту или отсутствию нормального белка MeCP2, необходимого для регулирования других генов, которые влияют или контролируют нормальное развитие отдельных областей мозга, ответственных за сенсорную, эмоциональную, двигательную и автономную функцию в критический период младенчества, когда ожидается достижение важных этапов. Развитие кажется нормальным в раннем детстве до тех пор, пока не потребуется регулирование или контроль, связанный с действием белка MeCP2. Без этих воздействий, отдельные области мозга не развиваются должным образом. Это объясняет, почему ребенок кажется нормально развивающимся в первые месяцы жизни.

Открытие гена MECP2 позволило разработать анализ крови для детей с синдромом Ретта. Однако диагностика этого расстройства по-прежнему основана на симптомах и истории развития болезни. В это время примерно 85% всех пациентов с диагнозом синдрома Ретта также имеют мутацию MECP2. Это не означает, что остальные 15% не имеют синдрома Ретта. Несмотря на то, что положительный результат теста на мутацию гена подтверждает диагноз, он не требуется. Возможно, мутации существуют в области гена MECP2, которая еще не секвенирована, или, возможно, существуют другие гены, способствующие развитию синдрома Ретта. До 2004 года большинство мутаций в гене MECP2 были идентифицированы путем анализа последовательности ДНК. Примерно 80- 85% детей имели мутацию в этом гене. Представьте ген MECP2 как книгу с четырьмя главами. Мутации могут включать наличие недостающих страниц, дополнительных страниц или страниц в неправильном порядке. В некоторых случаях может отсутствовать целая глава или две главы. Правильный термин для глав - это экзоны. Большинство мутаций были обнаружены в экзонах 3 и 4 (MECP2 имеет 4 экзона, но экзон 1, как полагали, оказался бездействующим). Было идентифицировано более 200 различных мутаций в гене MECP2, которые вызывают синдром Ретта. Тем не менее, восемь конкретных мутаций являются наиболее распространенными и составляют более половины всех пациентов с синдромом Ретта. С 2004 года в экзоне 1 обнаружено небольшое количество мутаций. Еще более важно, что были найдены большие делеции (потери участка хромосомы), которые состояли из потери всего экзона. Они обнаруживаются совершенно другим способом. Объединив эту новую информацию, 95% и более лиц женского пола, отвечающих критериям консенсуса, имеют мутации в гене MECP2. Кроме того, мы теперь начинаем выявлять мутации гена MECP2 и у мужчин, некоторые из которых имеют характеристики синдрома Ретта, другие их не имеют, но вместо этого им присущи более серьезные проблемы, приводящие к ранней смерти. Если в прошлом ребенок имел отрицательный результат на мутации MECP2, рассмотрите дополнительные тесты. Мутации в другом гене на Х-хромосоме, известном как CDKL5 (циклин-зависимая киназа-подобная 5), могут вызывать атипичную форму синдрома Ретта, называемую вариантом раннего начала судорог. Эти люди, как правило, имели отрицательный тест на мутацию MECP2. Не все дети с мутацией гена CDKL5 характеризуются как нетипичный вариант синдрома Ретта. Другие расстройства CDKL5 включают инфантильные спазмы, синдром Веста, раннее начало судорог и аутизм. Тесты на мутацию гена CDKL5 обычно не доступны в большинстве диагностических лабораторий. Если вы считаете, что Ваш ребенок должен пройти это тестирование, Вы должны обсудить его с педиатром, неврологом или генетиком.

Как и при любом другом расстройстве, уровень инвалидности колеблется от легкой до тяжелой. Трудно предсказать интенсивность симптомов у каждого отдельного ребенка. Многие дети начинают ходить в нормальном возрастном диапазоне, в то время как другие показывают значительную задержку или неспособность ходить самостоятельно. Другие дети начинают ходить и терять это умение, в то время как некоторые из них продолжают передвигаться самостоятельно всю жизнь. Существуют и такие, которые не ходят до позднего детства или юности. Тот же диапазон характерен для использования их рук и других навыков, которые они могут сначала приобрести, а потом потерять. Клинические особенности конкретного расстройства составляют фенотип человека. Ген для данного признака или расстройства приводит к формированию генотипа человека. Мы можем сопоставить клинические признаки с определенной мутацией. При синдроме Ретта это может позволить нам в будущем сделать определенные прогнозы относительно вероятности развития определенных особенностей, таких как сколиоз или эпилепсия, но много еще требуется информации, прежде чем мы сможем сделать окончательные прогнозы. Один из способов увеличить этот объем знаний - это вклад в InterRett, который представляет собой первый в истории проект, собирающий данные на глобальной основе, финансируемый Rettsyndrome.org. Эта международная онлайн-база данных изучает клинические особенности и генетические характеристики синдрома Ретта.

Шанс иметь более одного ребенка с синдром Ретта очень мал, менее 1%. Это означает, что более 99,5% случаев мутации является и не повторяются в одной семье. В семьях с более, чем одним пострадавшим ребенком ситуация отличается, и ее необходимо решать индивидуально через квалифицированного генетика.

Оба родителя могут быть протестированы на различные мутации, прежде чем принимать решение о том, чтобы иметь других детей. Если у матери есть мутация клеток зародышевой линии, тогда ее дочери, которые кажутся не подвержены влиянию мутаций, могут пройти тестирование по достижению ими репродуктивного возраста, поскольку они также могут быть бессимптомными носителями. Наконец, пренатальное тестирование любых младенцев в семье, где уже имеется ребенок с синдромом Ретта, также является важным вариантом. Все это необходимо изучить индивидуально с помощью квалифицированного генетика.

Говоря о генетической или наследственной патологии (заболевании) люди чаще ассоциируют это с заболеванием, которое передается по наследству. Наследственная болезнь - не всегда означает передачу из поколения в поколение. В случае с синдромом Ретта, наследственная – это наследуемая от здоровых родителей спонтанная мутация. Это чаще всего – первая и единственная мутация в роду. Наследственная, - обозначает механизм передачи заболевания от родителей к наследникам. Наследственность в данном случае - это механизм передачи генетической информации от родителей к ребенку, то есть наследование, которое возникает когда мама и папа в процессе зачатия передают ребенку свои наборы хромосом! Таким образом, ни мама, ни папа «не болеют», «не носят» синдромом Ретта, а мутация возникает непосредственно в половых клетках одного из родителей под воздействием мутагенных факторов.

Синдромом Ретта не является дегенеративным расстройством, а скорее неврологическим расстройством (разнообразием).

Во всем мире показатель распространенности синдрома составляет от 1:10000 до 1:23 000 лиц женского пола, что делает его в два-три раза более распространенным среди женщин, чем, например, фенилкетонурия. Синдром Ретта чаще всего ошибочно диагностируется как аутизм, церебральный паралич или неспецифическая задержка развития. Хотя многие специалисты в области здравоохранения не знакомы с синдромом Ретта, это относительно частая причина задержки развития у девочек.

Другие расстройства, которые могут выглядеть как синдром Ретта, должны быть исключены, такие как синдром Ангельмана и инфантильная форма липофусциноза нейронов. Девочкам с синдромом Ретта часто ошибочно выставляются такие диагнозы, как аутизм и детский церебральный паралич. Тщательная клиническая оценка помогает дифференцировать эти расстройства.

Мутация гена MECP2 чаще всего встречается при синдроме Ретта. Некоторые дети с такими мутациями могут иметь признаки, встречающиеся при аутизме. В то время как синдром Ретта встречается в основном у девочек, аутизм гораздо чаще регистрируется у мальчиков. В обоих случаях возникают нарушения речи и эмоциональный контакт. Тем не менее, дети, отвечающие критериям синдрома Ретта, не отвечают критериям аутизма. Ребенок с синдромом Ретта почти всегда предпочитает людей объектам, в противоположность подобного при аутизме. В отличие от аутизма, ребенок с синдромом Ретта часто пользуется любовью. Хотя дети с синдромом Ретта часто имеют аутично-подобные функции в раннем возрасте, затем эти функции исчезают.

При постановке клинического диагноза специалисты полагаются на рабочий лист синдрома Ретта (Diagnostic Criteria Worksheet), который был разработан ведущими мировыми экспертами в области синдрома Ретта. Врач должен внимательно следить за ростом и развитием и оценивать историю болезни, физический и неврологический статус. Поиск мутации MECP2 не требуется. Но для уточнения диагноза необходим. Ребенок может попасть в одну из трех категорий: Классический синдром Ретта: это те, кто соответствует консенсусным диагностическим критериям; Атипичный вариант синдрома Ретта: те, кто не соответствует всем диагностическим критериям для классического проявления синдрома. Диагноз атипичного варианта должен включать по крайней мере три основных критерия и пять из одиннадцати поддерживающих критериев. Атипичный вариант синдрома Ретта составляет 15-20% от всех диагнозов синдрома Ретта. Типы нетипичного варианта синдрома Ретта включают: • Врожденное начало синдрома: замедление развития отмечается вскоре после рождения без раннего нормального развития; или развиваются тяжелые судороги в раннем младенчестве, ухудшающие развитие ребенка. • Синдром Ретта с позднем началом: признаки откладываются за пределы типичного 18-месячного дебюта, а в некоторых случаях до возраста 10 лет и более. • Сохраненная речь при синдроме Ретта: определяются более мягкие функции. • Мужской вариант синдрома Ретта: может наблюдаться у мужчин с синдромом Klinefelter (XXY) или соматическим мозаицизмом.

Апраксия (диспраксия) - это неспособность (или уменьшенная способность) программировать свое тело для осуществления целенаправленных движений и действий, является самым главным и значительным нарушением у детей с синдромом Ретта. Из-за апраксии и их неспособности говорить у этих детей очень сложно точно оценить уровень их интеллекта. Большинство традиционных методов тестирования требуют, чтобы они использовали свои руки и / или речь, что может быть невозможно для человека с синдромом Ретта.

• Стадия I Ранняя стадия начала Возраст: от 6 месяцев до 1,5 лет Продолжительность: месяцы
• Стадия II Этап задержки и обратного развития Возраст: от 1 года до 4 лет Продолжительность: от нескольких недель до нескольких месяцев
• Стадия III Этап плато Возраст: дошкольный Продолжительность: Десятилетия
• Стадия IV Стадия позднего ухудшения моторики Возраст: Когда ходьба потеряна (те, кто никогда не передвигается, перемещаются со стадии II в IV, 5-25 + лет Продолжительность: десятилетия

Нет. Этапы синдрома Ретта - это ориентиры, которые помогают понять естественную историю расстройства. Курс синдрома Ретта предопределен в соответствии с их мутацией и статусом X-инактивации и варьируется от одного ребенка к другому, включая возраст начала синдрома Ретта и скорость формирования и тяжесть симптомов. Таким образом, два ребенка одного возраста могут казаться совершенно разными.

Чему ее можно научить? Сможет ли ребенок обходиться без посторонней помощи? Хотя ребенку с синдромом Ретта требуется постоянная помощь для освоения большинства видов повседневной жизни, они могут приобретать некоторые самостоятельные навыки. Девочки с помощью взрослых могут научиться пользоваться туалетом, есть руками или с помощью посуды (с некоторой помощью), использовать дополнительные устройства для общения. Несмотря на все трудности, дети с синдромом Ретта могут продолжать учиться, наслаждаться семьей, друзьями. Они выражают полный спектр эмоций, участвуя в социальных, образовательных и развлекательных мероприятиях дома и в сообществе.

Из-за редкости распространения синдрома Ретта в литературе представлено мало сведений о долгосрочном прогнозе и ожидаемой продолжительности жизни. Тем не менее, исследования показали, что у девушек с синдромом Ретта есть 100% вероятность достижения ими возраста 10 лет, 90% - возраста 20 лет, вероятность более, чем 75% достижения ими возраста 30 лет, более 65% существует шанс достижения возраста 40 лет и больше, 50% - возраста 50 лет. Последнее сопоставимо с 50% вероятностью достижения 80 лет в общей популяции женщин в США. По мере улучшения питания и общего ухода, продолжительность жизни, как ожидается, увеличивается. Хотя эти статистические данные показывают, что ожидаемая продолжительность жизни меньше при синдроме Ретта, чем в общей популяции женщин, она не так уж и мала, как считалось ранее.

Наиболее часто сообщаемые причины смерти (четверть смертей) - это вариации внезапной, необъяснимой смерти, большинство из которых возникают в связи с кардиореспираторным риском. Факторами, наиболее сильно связанными с повышенным риском внезапной необъяснимой смерти являются неконтролируемые судороги, трудности с глотанием и отсутствие мобильности. Предполагается, что трудности с глотанием или нарушение моторики пищевода повышают риск возникновения аспирационной пневмонии. Высокий риск смерти от пневмонии связан с нарушением функции легких в результате наличия сколиоза. Общее состояние, частота и тяжесть судорог, неподвижность, снижение веса – все это факторы риска. Смерть, связанная с недоеданием, в настоящее время встречается редко.

Исследования показали, что, хотя мозг на 30% меньше, чем обычно, никаких явных пороков развития, грубых аномалий или признаков инфекции нет. Однако мозговые нейроны меньше, чем обычно и имеют меньшие разветвления. Количество синапсов (мозговые клетки и соединения клеток мозга) составляет примерно половину от нормального числа, и это мешает формированию функций, таких как, например, мышление, поведение и эмоции. Нарушения во многих областях мозга могут приводить к следующим клиническим симптомам:
• Фронтальная доля. Церебральный кровоток является уменьшенным, особенно в лобных областях головного мозга, и больше похож на то, что наблюдается у 7-недельного ребенка. Эта область более вовлечена, чем другие участки мозга, поэтому могут страдать настроение и эмоции.
• Хвостатое ядро намного меньше, чем обычные, они вовлечены в процесс познания, осознание и поведение.
• Скорлупа не имеет анатомических изменений; необходима для организации и интеграции движений
• Височная доля (лимбическая система): нет анатомических изменений; необходима для памяти, обучения, эмоций, поведения.
• Мозжечок имеет уменьшенное число популяции клеток; необходим для равновесия и баланса.
• Гиппокамп не имеет анатомических дефектов; необходим для обработки информации.
• Черная субстанция. Отмечается заметное сокращение пигмента, меланина и дегенерация клеток; необходима для движения и критического мышления.
• Продолговатый мозг. Имеются убедительные доказательства незрелости мозга, приводящие к проблемам, которые связаны с вегетативной нервной системой (сон, слюноотделение, дыхание, сердечный ритм, глотание, моторика кишечника, кровообращение в руках и ногах, снижение чувствительности к боли).
• Нейротрансмиттеры - снижены. К ним относятся:
1. Дофамин - необходим для движения и критического мышления
2. Ацетилхолин - для памяти, познания, управления движением
3. Глутамат необходим для поддержания пластичности мозга, является важным медиатором при судорогах, высокая концентрация его токсична для нейронов.

Синдром Ретта ранее описывался как нейродегенеративное расстройство с очень плохим прогнозом и небольшим потенциалом для обучения. В настоящее время научные исследования показали, что синдром Ретта это расстройство, связанное с задержкой нервно-психического развития, которое начинается незадолго до или после рождения в критический момент формирования мозга и синапса.

• Существуют клинические доказательства
• Раннее начало
• Нормальный размер головы при рождении
• Низкий мышечный тонус
• Слабый крик и нарушение сосания
• Улучшение обучения и получение новых навыков в школьный период
• Нейробиологические доказательства
• Уменьшение размеров мозга (на 12-33%)
• Отсутствие пороков развития, нет накопления веществ, демиелинизации, инфекции или глиоза
• Дендритные развлетвения, дифференцировка клеток и рост нейронов
• Маленькие нейроны с увеличенным нейронным уплотнением
• Разжижение гиппокампа
• Значительная вовлеченность хвостатого ядра
• Уменьшение меланина (пигмента) в substantia nigra (в черной субстанции) • Отсутствие зрелых обонятельных нейронов.
Эти исследования полностью изменяют предыдущую гипотезу о дегенерации мозга, открывая двери к образовательным программам и методам лечения, которые могут помочь ребенку. Проведенные исследования позволили сформировать предположение о том, что на первичную аномалию проводимости могут оказывать влияние нейротрофические факторы, ответственные за созревание сердца и центральной нервной системы. Считается, что эти же нейротрофические факторы могут приводить к изменениям в кишечнике. Эти исследования прокладывают путь для формирования лечения, которое в конечном счете приведет к улучшению образа жизни для людей с синдромом Ретта.