В 1999 году сообщалось, что мутации гена MECP2, расположенном на Х-хромосоме, выявляются у большинства детей c клиническими проявлениями синдрома Ретта. Поскольку способность тестировать ген MECP2 была доступна, было зарегистрировано более 60 лиц мужского пола с подтвержденными мутациями. Однако, было установлено, что только некоторые из них имели клиническую картину, согласующуюся с клиническими критериями синдрома Ретта. У большинства мальчиков с мутациями в гене MECP2 формируется более раннее начало симптомов, начинающееся с или вскоре после рождения.

В настоящее время диагноз синдрома Ретта по-прежнему основывается на клинических критериях и клиническом представлении. Более 95% женщин с классическим синдромом Ретта будут иметь мутацию в гене MECP2. Однако мутации в гене MECP2 сами по себе недостаточны для постановки диагноза. О пациентах с мутациями в гене MECP2, без характерных клинических критериев синдрома Ретта, говорят, что они имеют расстройства, связанные с геном MECP2.

Нам многое предстоит узнать о функции гена MECP2. Это очень важный ген, действующий как регуляторный ген для тысячи других генов. Он может вызвать как повышение, так и снижение экспрессии других генов в критические моменты развития и функции мозга. Ген MECP2 расположен на Х-хромосоме, одной из половых хромосом. Лица женского пола обычно имеют две Х-хромосомы, а лица мужского пола обычно имеют одну Х- и одну Y-хромосому. Таким образом, все женщины обычно имеют две копии гена MECP2, по одному на каждую из их Х-хромосом, а при наличии мутации – изменение одной копии гена MECP2 на одной из своих двух Х-хромосом. Из-за процесса, известного как инактивация Х, только одна копия гена MECP2 активна в любой клетке у девочек. Эти процессы инактивации X хромосомы являются случайными, так что в некоторых клетках ген MECP2 с мутацией активен, а в других клетках активен ген MECP2 без мутации. У лиц женского пола с синдромом Ретта это означает, что примерно половина их клеток имеет нормально функционирующий ген MECP2, а половина их клеток имеет ген MECP2 с присутствующей мутацией. Это типичная картина, наблюдаемая при синдроме Ретта.

Лица мужского пола имеют только одну Х-хромосому и единственный ген MECP2. Если определяется в этом гене мутация, то она отрицательно влияет на все клетки у мальчиков. У мальчиков, у которых мутации, сходные с типичными мутациями у девочек с синдромом Ретта, наблюдается раннее начало заболевания с более тяжелыми клиническими проявлениями. Было установлено, что большинство мутаций в гене MECP2 обусловлены новыми спонтанными мутациями, происходящими во время образования спермы - мужской зародышевой клетки. Поскольку отцы обычно передают свою Х-хромосому своим дочерям, а Y-хромосому своим сыновьям, то это и объясняет редкое появление мужчин с мутациями в гене MECP2.

Мальчики с синдромом Ретта и одновременно с синдромом Клайнфельтера

Были зарегистрированы редкие случаи лиц мужского пола с типичной клиникой классического синдрома Ретта. Эти мальчики также имели генетическое заболевание, известное как синдром Клайнфельтера, при котором определяется две копии Х-хромосомы и одна копия Y-хромосомы, то есть у них есть дополнительная хромосома, дающая такое хромосомное обозначение как 47, XXY.

Синдром Клайнфельтера относительно распространен и диагностируется примерно у одного из 500 лиц мужского пола. Таким образом, не случайно, что иногда у индивидуума будет и синдром Клайнфелтера, и мутация в гене MECP2 как два несвязанных события. Поскольку у этих мужчин есть две копии Х-хромосомы, которые подвергаются такому же процессу инактивации, как и у женщин, эти мужчины имеют классическое проявление синдрома Ретта, а также особенности синдрома Клайнфельтера, включая недостаточное развитие гениталий и дефицит половых гормонов.

Мозаицизм как причина синдрома Ретта у лиц мужского пола. В литературе имеются очень редкие сообщения о мальчиках с синдромом Ретта в результате мозаицизма. Эти лица имеют смесь двух типов клеток. У них есть клетки с одной Х-хромосомой и с одним геном MECP2, который функционирует нормально или имеет мутацию в этом гене. В зависимости от соотношения этих двух типов клеток у лиц мужского пола будут клинические признаки, как у женщин с классическим синдромом Ретта. Этот мозаицизм происходит путем мутации, которая возникает после зачатия, но в начале эмбриологического периода. Время появления этой мутации будет определять количество клеток, подверженных мутации. Следует отметить, что в основном на клеточном уровне все девочки являются мозаичными.

Тяжелая неонатальная энцефалопатия, связанная с геном MECP2. Мальчики, у которых есть одна из мутаций, которые обычно наблюдаются при синдроме Ретта, имеют более ранние и серьезные клинические проявления. Это, прежде всего, связано с тем, что мутация в гене MECP2 влияет на все клетки у лиц мужского пола. У большинства мальчиков присутствуют проблемы с дыханием и кормлением, поэтому без активной медицинской помощи большинство из них с типичными мутациями гена MECP2 умирают в первый год жизни. Однако при агрессивном медицинском вмешательстве (поддержка питания и дыхания) эти мальчики могут прожить дольше.

Мальчики с мутациями в гене MECP2 и более мягкими клиническими проявлениями. Получено, что при увеличении секвенирования гена MECP2 у мальчиков идентифицируются мутации за пределами областей гена, которые обычно ассоциируются с классическим синдромом Ретта у женщин. Эти мутации могут присутствовать у мальчиков с умственными дефектами, с проблемами в обучении, в поведении, но не с классическим синдромом Ретта или его нетипичными формами. Некоторые из этих мутаций, наблюдаемые у женщин, могут не иметь клинических признаков или имеют очень мягкие клинические проявления. Считается, что эти мутации в определенных областях гена MECP2 не вызывают значительного нарушения функции гена и поэтому приводят к более мягким симптомам.

Ожидаемая продолжительность жизни мужчин с мутациями MECP2. Ожидаемая продолжительность жизни и осложнения у мужчин с мутациями в гене MECP2 во многом зависят от ее типа. Лица мужского пола с синдромами Ретта и Клайнфельтера будут иметь ожидаемую продолжительность жизни в соответствии с тем, что наблюдается при синдроме Ретта.

Мальчики с синдромом Ретта в результате мозаицизма, будут иметь ожидаемую продолжительность жизни, подобную женщинам с классическим синдромом Ретта, то есть они могут прожить долгую жизнь.

Мальчики с одной Х-хромосомой с типичной мутацией гена MECP2 обычно имеют сокращенную продолжительность жизни. При агрессивном медицинском вмешательстве они доживают до позднего детства.

Для лиц с атипичными мутациями гена MECP2 характерна нормальная продолжительность жизни, но они сталкиваются с проблемами в обучении и/или поведении.